O elenco conta com Andrew Garfield ('A Rede Social') no papel principal, Emma Stone ('Zumbilândia') como Gwen Stacy, Rhys Ifans ('Um Lugar Chamado Notting Hill') como o vilão Lagarto e Martin Sheen ('Os Infiltrados') e Sally Field ('Forrest Gump, o Contador de Histórias') como Tio Ben e Tia May. Denis Leary (da série de TV Rescue Me) foi contratado para viver o capitão de polícia George Stacy, pai de Gwen (Emma Stone). Chris Zylka (série de TV '10 Things I Hate About You') viverá Eugene "Flash" Thompson, o atleta machão do colégio que tem como passatempo preferido atormentar Peter Parker.
Ifans dará vida a Curt Connors, professor e grande amigo de Peter Parker. Inspirado na capacidade de regeneração dos répteis, ele tornou-se um cientista e dedicou-se a estudar uma fórmula química que o fizesse recuperar o membro perdido. A sua pesquisa conduziu-o a um soro de répteis, que ele injetou em si mesmo, porém com o efeito colateral de tê-lo transformado em uma criatura meio humana, meio réptil: o Lagarto. Na trilogia original, foi interpretado pelo ator Dylan Baker.
A estreia acontece em 3 de julho de 2012.
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